Une percée contre le paludisme

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percée contre paludisme

L’attaque des globules rouges par le plasmodium est liée au taux de mélatonine

Le plasmodium, le protozoaire responsable du paludisme et transmis à l’homme par les piqûres de moustiques, est connu depuis plus d’un siècle et devient de plus en plus résistant aux médicaments classiques tels que la chloroquine. Pour développer de nouvelles thérapies chimiques, il est essentiel de comprendre les mécanismes qui régulent le cycle de vie du plasmodium. Les chercheurs d’une équipe du département de physiologie de l’Institut des biosciences (IB) de l’Université de São Paulo (USP) ont trouvé un indice solide de ces mécanismes.

En étudiant des cellules de cobaye et humaines infectées par des plasmodies, l’équipe – coordonnée par la biochimiste Célia Garcia, avec la collaboration de la pharmacologue Regina Markus – a montré que l’hormone mélatonine contenue dans l’hôte semble être responsable de la fine synchronisation du cycle de vie du parasite à l’intérieur de l’organisme.

Une synchronisation surprenante

Ce travail, qui a été publié dans une publication spécialisée du magazine anglais Nature, a été développé dans le cadre du projet thématique Cellular and Molecular Biology of Plasmodium : Comparative Aspects of the Study of Signal Transduction in the Parasite-Host Relationship, financé par la FAPESP. Cet organisme unicellulaire du genre Plasmodium se loge dans les glandes salivaires du moustique Anopheles et pénètre dans l’organisme par la piqûre de l’insecte. Au sein de l’hôte – outre les humains, le parasite infecte d’autres mammifères, oiseaux et amphibiens – le plasmodium cible les cellules du foie puis les globules rouges (érythrocytes).

C’est précisément dans les globules rouges que le protozoaire révèle une particularité de son cycle de vie qui rend très difficile le contrôle de l’infection. Obéissant à une synchronisation délicate, les parasites, pratiquement tous en même temps, mûrissent, se multiplient, attaquent et rompent la membrane de la cellule infectée, ouvrant ainsi la voie pour accéder simultanément à la circulation sanguine et envahir des cellules encore saines.

Il était nécessaire de dévoiler le mécanisme qui régit l’avancée orchestrée des plasmodies, pour arriver à une découverte qui aiderait au développement de remèdes plus efficaces contre la malaria, une maladie qui tue un million de personnes par an dans le monde. C’est là que réside la bonne nouvelle des recherches de l’équipe. Grâce à des études sur des cellules de souris et d’homme infectées par des plasmodies, l’équipe a montré la relation entre la quantité d’hormones mélatonines présentes dans les cellules et la synchronisation vérifiée dans toutes les phases du cycle de vie du parasite.

Contre-attaque

La mélatonine est une hormone produite pendant la nuit par la glande pinéale, selon un rythme circadien, c’est-à-dire toutes les 24 heures. On savait déjà que cette hormone synchronise diverses fonctions des systèmes immunitaire, nerveux et endocrinien. Mais on en a découvert encore plus : « Tant in vitro qu’in vivo, la mélatonine est capable de moduler le cycle du parasite. Nous avons fait un pas en avant pour dévoiler la régulation du synchronisme du plasmodium dans les cellules hôtes. Nous avons été des pionniers dans ce domaine » – dit Célia, qui a obtenu son diplôme de chimie à l’Université fédérale de Rio de Janeiro (UFRJ), où elle a fait sa maîtrise et son doctorat. Ses recherches ont fait les pages du numéro de juillet de Nature Cell Biology, l’une des publications de la célèbre revue scientifique anglaise Nature.

L’équipe a également vérifié que la synchronisation de l’attaque du parasite peut être rompue si le rythme de la production de mélatonine est perturbé, ce qui, en théorie, rend l’infection plus vulnérable et plus facile à vaincre. Lorsque la sécrétion de cette hormone a été empêchée chez les cobayes – en leur enlevant la glande pinéale – ou qu’on leur a administré des médicaments qui empêchent le parasite de détecter la présence de mélatonine, le cycle de vie du protozoaire a été complètement perturbé.

Action biochimique

D’une manière générale, on peut dire que l’augmentation de la concentration de mélatonine chez l’hôte fait que les plasmodies qui ont envahi les globules rouges évoluent simultanément de leur stade initial, appelé anneau et trophozoïte, au stade le plus avancé, le schizonte. À la fin de cette étape, après s’être reproduits de manière asexuée, les parasites éclatent la cellule hôte, entrent dans la circulation sanguine et relancent le processus d’infection. Lorsqu’il passe du stade de trophozoïte à celui de schizonte, chaque parasite génère 18 à 35 nouveaux plasmodies au sein de la cellule sanguine envahie : ce peloton sera responsable de la destruction de la cellule sanguine envahie.

Selon le modèle proposé, on pense que la membrane plasmique du parasite est dotée d’un récepteur de mélatonine qui, au contact de l’hormone mélatonine de l’hôte, favorise une série de réactions chimiques. L’équipe avait déjà montré que le plasmodium est doté d’un équipement de signalisation du calcium similaire à celui des organismes supérieurs, de sorte qu’il pourrait bien utiliser le calcium comme dispositif de signalisation pour ses processus cellulaires. En utilisant des indicateurs fluorescents qui permettent la quantification de l’ion calcium, il a été montré que la mélatonine est capable de déclencher la libération du calcium contenu dans les réserves intracellulaires du protozoaire.

Le calcium est extrêmement important, car il détermine divers processus, en particulier la division cellulaire. Ainsi, comme la mélatonine de l’hôte déclenche la libération de calcium dans la cellule du parasite, ce calcium peut activer le processus qui déclenche la maturation et la multiplication cellulaire du plasmodium lui-même.

Pour parvenir à ces conclusions, les chercheurs ont mené des expériences in vivo avec des cobayes et in vitro avec des cultures de cellules de rongeurs et d’humains. Tout d’abord, ils ont ajouté de la mélatonine à une culture de cellules de souris Balb/C infectées par Plasmodium chabaudi, le protozoaire du paludisme qui infecte cet animal. Dix-sept heures plus tard, ils ont constaté une augmentation du nombre de globules rouges envahis par les parasites proportionnelle à la quantité d’hormone injectée. Ce résultat indique que la mélatonine accélère la reproduction des parasites.

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